Computational mechanistic assessment in the unexpected synthesis of indolizines using lawesson and woollins reagents

Abstract

En este trabajo se llevó a cabo un estudio computacional para explorar la síntesis de indolizinas mediante dos rutas diferentes que emplean el reactivo de Lawesson. Ambas rutas han sido realizadas experimentalmente, y el objetivo es comprender por qué no ocurre una reacción de sustitución (como cabría esperar convencionalmente con este reactivo) mientras que sí tiene lugar una reacción anómala de eliminación. Se busca así identificar una vía sintética para obtener indolizinas con buenos rendimientos a temperatura ambiente, lo cual resulta igualmente poco común. Además, se propone el mecanismo específico de reacción para cada ruta, así como una alternativa teórica que utiliza el reactivo de Woollins para alcanzar los mismos productos. En el primer mecanismo, el sustrato 3-(piridin-2-ilmetileno)pentano-2,4-diona presenta únicamente dos sitios reactivos: un grupo carbonilo y un carbono insaturado adyacente. Para formar el producto final, el compuesto debe sufrir una ciclación y una eliminación de oxígeno. La ciclación se produce fácilmente mediante el ataque del carbonilo a un átomo de fósforo. Para la eliminación del oxígeno, se demuestra que la única vía viable implica la formación de un enlace P–O y un enlace C–S, con la expulsión del oxígeno del sistema bicíclico mediante su ataque a otro fragmento del reactivo de Lawesson, seguido por una migración y ruptura del enlace C–S. Esto se debe a que, en otros escenarios posibles, el átomo de oxígeno se vería forzado a donar densidad electrónica, lo que incrementaría considerablemente las barreras energéticas. En el segundo mecanismo, la formación de la indolizina también requiere una ciclación, así como la eliminación de oxígeno y de dos átomos de hidrógeno. En este caso, el único sitio reactivo inicial del (Z)-4-(fenilamino)-3-(piridin-2-ilmetil)pent 3-en-2-ona involucra al oxígeno y al fósforo. La ciclación vuelve a producirse mediante el ataque de un carbonilo al fósforo. Un átomo de azufre induce la deshidrogenación, mientras que el oxígeno es eliminado del anillo, estabilizado por una interacción azufre–hidrógeno adicional. Como subproducto se forma sulfuro de hidrógeno, y el fragmento sustituido del reactivo de Lawesson reacciona posteriormente para dar lugar a la indolizina y subproductos estables. Los resultados obtenidos muestran barreras energéticas en el rango de 20–25 kcal/mol, en consonancia con las condiciones experimentales. En contraste, los cálculos para mecanismos de sustitución en ambas rutas revelan barreras significativamente más altas, superiores a 30 kcal/mol, lo que las hace inviables bajo las condiciones observadas y explica por qué dicha reacción no se presenta.