Síntesis de líquidos iónicos como potenciales inhibidores de Histonas Deacetilasas

Abstract

Este trabajo de investigación describe el estudio sobre la evaluación in silico mediante acoplamiento molecular de moléculas tipo líquido iónico con ácidos hidroxámicos sobre enzimas histonas deacetilasas 1, 6 y 8 como dianas terapéuticas. El acoplamiento molecular indicó que todas las moléculas quelaron el Zn2+ dentro del sitio activo. Además, formaron interacciones tipo p-p y catión-p con las fenilalaninas del túnel de entrada al sitio activo de las HDACs. Las mejores moléculas fueron aquellas en las que el ácido hidroxámico tiene la cadena más corta unida al núcleo de imidazolio. Con respecto a sus propiedades fisicoquímicas, estas moléculas mostraron una alta solubilidad en agua, lo que tuvo un efecto directo en su liposolubilidad, haciendo que no sean capaces atravesar la barrera hematoencefálica, sin embargo, ninguna mostró tener efecto sobre las enzimas del complejo CYP450 por lo que no tendrían un efecto tóxico. Se sintetizaron diferentes líquidos iónicos con ácidos distintos como catalizadores, con rendimientos del 50-95%. La reacción con aminoácidos se llevó a la formación de moléculas tipo zwitterion en estado sólido con puntos de fusión > 100 °C con una alta solubilidad en agua y se obtuvieron con rendimientos del 25-57%. Se comprobó que se puede llegar a la síntesis de ácidos hidroxámicos mediante un acoplamiento con CDI. Se logró la activación de los grupos -OH de los LIs con diversos cloruros de sulfonilo con rendimientos del 44-90%. Se encontró evidencia de que al momento de reaccionar en medio básico (con una base inorgánica o una amina) las reacciones de sustitución del sulfonilo pueden estar compitiendo con la formación de carbenos NHC y procesos de descomposición. Finalmente, se logró la síntesis de diversos líquidos iónicos tricatiónicos lineales con rendimientos del 48-89% LIs que mostraron tener alta estabilidad térmica con temperaturas de descomposición por encima de los 270 °C.