Aplicación de carbenos tipo Fischer en la construcción de anillos de seis miembros

Abstract

En este trabajo se presentan los resultados obtenidos del empleo de alquinil y alquenil carbenos de Fischer en algunas cicloadiciones y otras transformaciones sencillas, generando plataformas moleculares importantes. La discusión de los resultados se aborda en torno a tres objetivos de investigación: a) síntesis de 1,2 y 1,4-quinonas 13 y 14, b) síntesis de fenoles 2,4,6-trisustituidos 23 y c) síntesis de sistemas 4-amino-1-azadieno 90. En cada objetivo se aborda un breve marco teórico para introducir la importancia del estudio y algunos de los trabajos previos relacionados con cada uno de ellos. En torno al primer objetivo se continuó con la investigación desarrollada previamente en el grupo de investigación, donde se había observado que los norbornadienil(alcoxi) carbenos de Fischer 19 experimentan un proceso en cascada promovido térmicamente, hasta formar los núcleos quinoides. Con base en nuevos experimentos, se ha determinado que el uso de sales metálicas provee una forma de elevar la selectividad de las especies, siendo AgOAc y CuCl2.H2O las que arrojaron mejores resultados. Asimismo, la selección adecuada de la fuente de activación y de la naturaleza electrónica del carbeno en cuestión son factores que impactan positivamente sobre el resultado de la síntesis. Complementariamente, se realizó una comparativa con los homólogos norbornadienil(amino) carbenos 24, encontrando que su reactividad es completamente distinta, sin llegar a establecer la naturaleza exacta de algunos de sus productos. Finalmente, se efectuó un estudio biológico de los productos como agentes antitumorales frente a líneas celulares KG-1, revelando su efecto positivo en el tratamiento de leucemia, aunque con valores de IC50 mayores a los fármacos de actual circulación en el mercado. Respecto al segundo objetivo, se estableció una nueva ruta de síntesis para la generación de fenoles trisustituidos 23. Además, dicho proceso puede ser considerado un complemento de la reacción de Dötz, pues vuelve adecuados algunos sustratos típicamente descartados en este proceso (i.e. alquinil carbenos 7). Por otro lado, se efectuó un conjunto de estudios para establecer la capacidad de las moléculas 23 como bloqueadores del proceso oxidativo celular, encontrando resultados bastante prometedores en comparación con estándares comerciales. A su vez, el tercer objetivo surgió como un interés emergente cuando se estableció que algunos alquenil carbenos 29 eran ineficientes generadores de indoles y quinolinas 30 y 31 (heterociclos de interés farmacéutico) al someterse a condiciones de catálisis con cobre. No obstante, los 4-amino-1-azadienos 90 y 98, formados en estas reacciones, son por sí mismos plataformas de diversas transformaciones ulteriores. Los experimentos revelaron que su síntesis es el resultado de varias etapas entre las que destaca la formación de un intermediario enamina de tipo aldehído 89, procedente de las condiciones alcalinas del medio. En general, la caracterización de los productos se sustenta en diversos experimentos de RMN de 1D y 2D y, en algunos casos particulares, en la resolución de estructuras cristalinas por difracción de rayos X de monocristal.